AI khám phá DNA thực chất không bị "khóa chặt" trong tế bào như quan niệm cũ

Một nghiên cứu mới sử dụng trí tuệ nhân tạo (AI) đã đảo ngược quan niệm lâu đời về cách thức lưu trữ DNA, cung cấp lời giải thích cho sự thay đổi tinh vi trong hoạt động gen dẫn đến ung thư, lão hóa và các bệnh phức tạp khác.

Mọi tế bào trong cơ thể con người đều nén hơn 1,8 mét DNA vào một điểm nhỏ li ti không thể nhìn thấy bằng mắt thường — tương tự như việc nén cả một căn nhà vào một viên đường. Để vừa vặn trong tế bào và giữ được sự tổ chức, DNA được quấn cẩn thận quanh các cụm protein dạng trục gọi là nucleosome.

Vijay Ramani

Trong nhiều thập kỷ, quan điểm phổ biến cho rằng DNA được quấn quá chặt quanh nucleosome đến mức gần như bị "khóa lại" và tế bào không thể tiếp cận được. Các nhà khoa học tin rằng chỉ có DNA được giải phóng mới có thể hoạt động. Tuy nhiên, một nghiên cứu từ các Viện Gladstone và Arc Institute đã thách thức quan điểm đen trắng này.

Sử dụng một phương pháp tính toán mới được hỗ trợ bởi AI, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng hầu hết các nucleosome chứa các phần DNA có thể tiếp cận được một phần với tế bào, thay vì được quấn kín hoàn toàn và cất đi. Các phát công bố trên tạp chí Nature này đã chỉ ra một cách thức trước đây chưa được nhận ra mà qua đó tế bào kiểm soát gen của mình.

Công cụ IDLI và sự hỗ trợ của AI

Nghiên cứu do Hani Goodarzi (Viện Arc) và Vijay Ramani (Gladstone) dẫn đầu, cung cấp một cách hiểu hoàn toàn mới về tổ chức của bộ gen, gợi ý rằng DNA dễ tiếp cận hơn nhiều so với niềm tin trước đây.

Nhóm nghiên cứu đã phát triển một công cụ mới có tên IDLI (Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility), được xây dựng dựa trên công nghệ SAMOSA trước đây của phòng thí nghiệm Ramani. IDLI sử dụng một mô hình AI được huấn luyện để nhận ra những khác biệt tinh tế giữa các cấu trúc nucleosome trong dữ liệu giải trình tự SAMOSA.

Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm

Thay vì chỉ đơn giản xác định vị trí mỗi nucleosome, IDLI quét dữ liệu theo hai chiều — dọc theo chiều dài sợi DNA và bên trong mỗi nucleosome — để thăm dò cấu trúc nội tại của nó. Mỗi nucleosome được cấu tạo từ 8 khối xây dựng riêng biệt, và IDLI có thể phát hiện xem tất cả các khối đó có hiện diện và liên kết chặt chẽ với nhau hay không. Các khối bị thiếu hoặc lỏng lẻo cho thấy nucleosome bị biến dạng, với các phần DNA bị lộ ra một phần.

"Nút vặn âm lượng" của bộ gen

Các nhà khoa học đã sử dụng công cụ mới của mình để phân tích chromatin từ các tế bào gốc phôi của chuột. Họ phát hiện ra rằng hơn 85% nucleosome biểu hiện một mức độ biến dạng nào đó.

“Quan niệm trước đây là rằng đối với nucleosome, gen要么 được bật tắt, nhưng chúng tôi phát hiện ra nó giống như một nút vặn âm lượng hơn,” tiến sĩ Vijay Ramani, một trong những nhà khoa học dẫn đầu nghiên cứu, cho biết. “Đây là một mã tổ chức hoàn toàn mới cho bộ gen.”

Minh họa cấu trúc tế bào

Quan trọng hơn, nhóm nghiên cứu đã chứng minh rằng các biến dạng DNA không ngẫu nhiên mà được lập trình cẩn thận bởi tế bào. Họ xác định được 14 trạng thái cấu trúc riêng biệt của nucleosome, mỗi trạng thái liên quan đến các mức độ hoạt động gen khác nhau. Các mô hình giống nhau xuất hiện trong tế bào gốc người được biến đổi thành tế bào giống gan và trong tế bào gan lấy trực tiếp từ chuột.

Tác động đối với y học và điều trị

Đối với nhiều tình trạng phức tạp, các nhà khoa học chưa thể xác định chính xác các thay đổi DNA nào gây ra bệnh. Điều đó có thể là do các bệnh như ung thư và thoái hóa thần kinh phát sinh từ những thay đổi nhỏ trên nhiều gen cùng lúc — những gen lẽ ra phải hoàn toàn tắt lại đang được tế bào đọc, hoặc ngược lại.

Ramani nhìn nhận 14 trạng thái nucleosome mới này như một loại kết quả đọc cho những sự thay đổi đó.

“Chính xác là những trạng thái này trở nên khá quan trọng về mặt liên quan đến bệnh lý,” Ramani nói. “Hầu hết các bệnh phức tạp xoay quanh sự phân cấp; có thể một gen đang bật nhưng chỉ ở một nửa mức độ bình thường, hoặc có thể nó bật trong loại tế bào sai.”

Những phát hiện từ nghiên cứu này cuối cùng có thể dẫn đến các liệu pháp phục hồi các mô hình nucleosome lành mạnh trong quá trình lão hóa hoặc bệnh tật.

“Chúng tôi đang đọc ngôn ngữ, nhưng cuối cùng, chúng tôi muốn học cách nói nó để chúng tôi có thể kiểm soát và sửa đổi nó,” Goodarzi nói. “Chúng tôi không ở đây chỉ để quan sát sinh học; tại một thời điểm nào đó, chúng tôi muốn can thiệp.”