Claude tự thiết kế protein binder chống độc tố bọ cạp: 17/211 thiết kế đạt chuẩn

Anthropic vừa công bố một thử nghiệm đáng chú ý: giao cho Claude nhiệm vụ thiết kế các minibinder — những protein nhỏ gắn chặt vào một mục tiêu cụ thể — nhắm vào độc tố thần kinh của bọ cạp. Trong tổng số 211 thiết kế được kiểm nghiệm thực tế tại phòng lab, 17 thiết kế đạt tiêu chí gắn kết mà nhóm nghiên cứu đề ra. Toàn bộ dữ liệu và thiết kế đã được công bố mở, tạo tiền đề cho hướng nghiên cứu huyết thanh (antivenom) thế hệ mới.

Minh họa quy trình nghiên cứu thiết kế protein bằng AI của Anthropic

Xuất phát từ một câu hỏi về y tế công cộng

Bối cảnh của thử nghiệm bắt đầu từ một cuộc trao đổi với Citrini Research — một đơn vị nghiên cứu đầu tư tài chính. Câu hỏi đặt ra khá thú vị: liệu Claude, và rộng hơn là làn sóng AI trong khám phá thuốc, có thể giúp một nhóm người không chuyên nhưng có động lực giải quyết một vấn đề thực sự của sức khỏe con người hay không?

Nhóm nghiên cứu khoa học sự sống của Anthropic đã chọn bài toán độc tố bọ cạp. Theo thống kê được trích dẫn, mỗi năm có hơn 1,2 triệu người bị bọ cạp đốt, dẫn tới hơn 3.250 ca tử vong, phần lớn là trẻ em ở những khu vực hạn chế tiếp cận y tế. Chi phí sản xuất huyết thanh truyền thống cao, trong khi khả năng thu hồi vốn đầu tư thấp, khiến loại bệnh này bị xếp vào nhóm bệnh nhiệt đới bị lãng quên.

Huyết thanh truyền thống được sản xuất bằng cách lấy nọc từ hàng nghìn con bọ cạp để gây miễn dịch cho ngựa, sau đó tinh chế kháng thể từ máu ngựa. Quy trình này kéo dài nhiều tháng, thường chỉ hiệu quả với một số ít độc tố và giá thành đắt đỏ.

Claude chạy chiến dịch thiết kế gần như tự động trong 64 giờ

Nhóm nghiên cứu đưa cho Claude một prompt ban đầu mô tả các mục tiêu độc tố, công cụ thiết kế và gấp protein, cùng các quy tắc về tính mới, cách tính điểm và lọc. Sau đó, Claude gần như tự vận hành trong 64 giờ, chỉ được định hướng thêm bằng bốn lần prompt bổ sung.

Những gì Claude tự quyết định bao gồm:

• Lựa chọn cấu trúc độc tố từ Protein Data Bank (PDB) và cơ sở dữ liệu AlphaFold (AFDB)
• Chọn năm hotspot — các vị trí axit amin cụ thể trên độc tố — mà thiết kế cần bám vào
• Đặt ngưỡng chất lượng cho từng thiết kế
• Quyết định mức độ phụ thuộc vào từng công cụ thiết kế
• Xây dựng chiến lược thiết kế binder nhắm vào nhiều độc tố cùng lúc

Kết quả: Claude sử dụng 12 công cụ thiết kế để tạo ra 318.484 thiết kế protein, loại bỏ những mẫu giống độc tố hoặc protein đã biết, rồi đồng gấp và sàng lọc 553.052 cặp thiết kế – độc tố. Chiến dịch tiêu tốn khoảng 10.000 giờ GPU. Sau 64 giờ, Claude đưa ra danh sách cuối cùng gồm 180 thiết kế.

Quy trình sàng lọc và đánh giá hàng trăm nghìn thiết kế protein

Năm độc tố được chọn đến từ bốn khu vực: Cn2 (Mexico), Ts1 (Brazil), AaH I và AaH II (Bắc Phi), LqhIII (Trung Đông). Đây là một phép thử khó vì dù có chung một cấu trúc gấp tổng thể, mức tương đồng chuỗi axit amin giữa hai độc tố bất kỳ chỉ từ 26% đến 62%.

17 thiết kế vượt qua kiểm nghiệm thực tế

Nhóm nghiên cứu bổ sung thêm 31 thiết kế, nâng tổng số lên 211 mẫu, gửi tới hai tổ chức nghiên cứu hợp đồng là Adaptyv Bio và Twist Bioscience để kiểm tra khả năng gắn kết.

Hai đơn vị này sản xuất protein theo hai định dạng khác nhau nhằm tăng độ tin cậy:

• Adaptyv Bio biểu hiện protein trong hệ thống không tế bào, dùng bộ máy tổng hợp protein chiết xuất từ vi khuẩn
• Twist Bioscience biểu hiện trong tế bào thận người, dưới dạng dung hợp với Fc — phần thân của kháng thể

Cả hai đo lường bằng phương pháp cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR), theo dõi thời gian thực tốc độ độc tố gắn vào và tách ra khỏi thiết kế, từ đó tính hằng số phân ly KD — chỉ số thể hiện độ mạnh liên kết. KD càng thấp, liên kết càng chặt.

Tiêu chí được đặt rất chặt: thiết kế phải "trúng" ở cả hai lab, có tín hiệu gắn kết trong mọi lần lặp, mọi giá trị KD phải từ 1 µM trở xuống, và không được có tín hiệu với CLEC12A — một protein người không liên quan dùng để đo mức độ "dính" ngoài mục tiêu.

Kết quả cuối cùng: 17 thiết kế đạt chuẩn, phân bổ như sau:

• 7 thiết kế nhắm Cn2
• 4 thiết kế nhắm AaH II
• 4 thiết kế nhắm AaH I
• 2 thiết kế nhắm LqhIII

Trong số 60 thiết kế đơn độc tố, 11 mẫu đạt chuẩn, tương đương tỷ lệ 18% — mức phù hợp với các chiến dịch thiết kế protein thông thường, kể cả công trình trước đó của chính Anthropic. Đáng chú ý, không thiết kế đa độc tố nào đạt chuẩn với hơn một mục tiêu.

Hai ứng viên sáng giá nhất và tiềm năng trung hòa độc tố

Hai thiết kế mạnh nhất, được đặt tên Cn2-B1 và Cn2-B2, nhắm vào Cn2 — độc tố từ loài bọ cạp Mexico Centruroides noxius. Cả hai đều gắn chặt Cn2 tại cả hai lab với ái lực KD ở mức nanomolar một chữ số, tức rất gần với ngưỡng của các kháng thể và nanobody tốt nhất từng được báo cáo.

Nhóm nghiên cứu còn thực hiện thí nghiệm cạnh tranh để xem hai phân tử có gắn cùng một vị trí trên mục tiêu hay không. Kết quả cho thấy các binder Cn2 gắn tại hoặc gần epitope mà kháng thể LR — loại đã được chứng minh trung hòa Cn2 trên chuột — sử dụng. Vị trí này chính là phần độc tố bám vào kênh natri và gây nhiễu tín hiệu thần kinh.

Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh: chưa có thử nghiệm nào trên môi trường tế bào hay động vật sống. Việc cạnh tranh với LR chỉ là dấu hiệu gợi ý rằng các binder này có khả năng trung hòa Cn2.

Cấu trúc và đánh giá ái lực gắn kết của các thiết kế protein

Giới hạn cần nhìn thẳng và bước tiếp theo

Anthropic thẳng thắn thừa nhận hai hạn chế lớn nhất: chưa kiểm tra khả năng trung hòa trong ống nghiệm (in vitro) và chưa thử hiệu quả trên động vật sống (in vivo). Các kết quả hiện tại chỉ là gắn kết với độc tố tái tổ hợp — được nuôi trong lab từ gen của độc tố chứ không tinh chế từ nọc thật.

Nếu muốn tiến một thiết kế thành thuốc, lộ trình sẽ gồm: xác nhận binder gắn được với độc tố tinh chế từ nọc, đánh giá chức năng bằng kỹ thuật patch-clamp để đo dòng điện qua kênh natri, rồi thử nghiệm trên chuột. Vượt ra ngoài câu chuyện trung hòa độc tố, một loại thuốc còn phải an toàn, ổn định, giá cả phải chăng và sẵn có tại nơi xảy ra các ca đốt — điều đòi hỏi sự phối hợp của bác sĩ lâm sàng, nhà tài trợ và nhà hoạch định chính sách.

Hai chuyên gia độc lập là Susana Vázquez Torres (Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Tây Ban Nha, CNIO) và Timothy P. Jenkins (Đại học Kỹ thuật Đan Mạch) đánh giá đây là bước khởi đầu đầy hứa hẹn. Jenkins nhận định việc thiết kế song song các binder đáng tin cậy nhắm vào năm độc tố chỉ trong vài ngày là minh chứng cho sự chuyển dịch mô hình do AI tạo ra trong khám phá trị liệu — đặc biệt có ý nghĩa với các bệnh bị lãng quên vì thiếu động lực thương mại.

Ý nghĩa với cộng đồng công nghệ và nghiên cứu

Thông điệp lớn nhất từ công trình này không nằm ở 17 thiết kế, mà ở tốc độ. Việc tạo ra binder gắn chặt với gần như bất kỳ mục tiêu nào không còn là nút thắt chính — vấn đề giờ chuyển sang các khâu sau: biến phân tử thành thuốc thực sự an toàn và tiếp cận được với người bệnh.

Anthropic cũng cho biết đã tối ưu các mô hình này nhanh hơn khoảng 4 lần, và chứng minh rằng một prompt đơn giản với một agent duy nhất chạy trên một GPU trong 24 giờ vẫn đạt điểm số in silico tương đương. Đây là tín hiệu đáng khích lệ cho các nhóm nghiên cứu nhỏ, vốn không có điều kiện tiếp cận hàng chục nghìn giờ GPU.

Toàn bộ 211 thiết kế, cấu trúc dự đoán, điểm số và dữ liệu thực nghiệm đã được công bố mở. Với cộng đồng nghiên cứu trong nước — nơi các nhóm công nghệ sinh học và tin sinh học đang dần tiếp cận các công cụ AI mã nguồn mở — đây là nguồn tài liệu tham khảo có giá trị để tìm hiểu cách một mô hình ngôn ngữ lớn có thể được "điều khiển" để thực hiện quy trình khoa học phức tạp.