Thuốc trị bệnh prion đầu tiên trên người bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1

Broad Institute và Đại học Y UMass Chan vừa chính thức khởi động thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 cho một ứng viên thuốc mới điều trị bệnh prion — nhóm bệnh thoái hóa thần kinh hiếm gặp nhưng luôn gây tử vong và hiện chưa có thuốc chữa. Đây là lần đầu tiên một liệu pháp nhắm vào protein prion được thử nghiệm trên người.

Ứng viên thuốc là một phân tử siRNA (small interfering RNA) thế hệ mới, có khả năng "cắt" RNA mã hóa protein prion, từ đó giảm lượng protein gây bệnh tích tụ trong não. Thử nghiệm mang tên PRiSM (PrP-targeting siRNA Safety & Mechanism Study) hiện đang tuyển bệnh nhân.

Bệnh prion nguy hiểm như thế nào?

Bệnh prion là một nhóm rối loạn thoái hóa thần kinh do sự tích tụ của protein prion gấp sai (PrP) trong não. Bệnh lây lan khi protein gấp sai "lôi kéo" các protein bình thường khác cùng biến đổi theo, tạo thành chuỗi phản ứng phá hủy tế bào thần kinh.

Điều khiến bệnh prion đặc biệt đáng sợ là không có phương pháp điều trị nào hiện có thể chữa khỏi, và bệnh nhân thường tử vong chỉ trong vòng vài tháng đến vài năm sau khi xuất hiện triệu chứng. Các dạng bệnh prion ở người bao gồm bệnh Creutzfeldt-Jakob (CJD), hội chứng Gerstmann-Sträussler-Scheinker và mất ngủ gia đình gây tử vong.

Cơ chế hoạt động của ứng viên thuốc

Ứng viên thuốc này là một siRNA lưỡng trị (divalent siRNA) — hai phân tử siRNA giống hệt nhau được liên kết với nhau để phân bố rộng hơn trong não so với siRNA đơn. Công nghệ này được phát triển tại Đại học Y UMass Chan bởi giáo sư Anastasia Khvorova và nhóm nghiên cứu của bà.

Minh họa cơ chế can thiệp RNA nhắm vào protein prion

Các nhà khoa học đã hợp tác từ năm 2019 để phát triển loại thuốc dựa trên siRNA nhắm vào mRNA của protein prion. Trong nghiên cứu trên chuột, một liều duy nhất siRNA lưỡng trị đã giúp giảm 49% protein prion và tăng 64% thời gian sống sau khi xuất hiện triệu chứng. Kết quả này được công bố trên tạp chí Nucleic Acids Research.

Câu chuyện cá nhân đằng sau cuộc thử nghiệm

Điều đặc biệt là thử nghiệm này do chính vợ chồng Sonia Vallabh và Eric Minikel — đồng giám đốc chương trình Khoa học Trị liệu Prion của Broad — dẫn dắt với vai trò nhà tài trợ kiêm điều tra viên. Năm 2011, Vallabh phát hiện mình mang đột biến gen gây bệnh prion. Kể từ đó, cả hai đã cống hiến cuộc đời mình để tìm ra phương pháp chữa trị.

"Việc cuối cùng đưa được loại thuốc này vào thử nghiệm trên người là thành tựu đã quá hạn từ lâu cho một giấc mơ ấp ủ bấy lâu nay, nhưng đó cũng chỉ là khởi đầu của việc tìm hiểu về tính an toàn và hoạt tính của thuốc trên người", Minikel chia sẻ.

Điểm đáng chú ý là vào tháng 3/2025, FDA đã chấp thuận đơn IND (Investigational New Drug) của nhóm để bắt đầu thử nghiệm lâm sàng. Thay vì giữ kín như các công ty dược thường làm, Minikel và Vallabh đã công bố công khai hồ sơ IND — một động thái chưa từng có trong ngành dược.

Các nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm

Thiết kế thử nghiệm PRiSM

Giai đoạn đầu của thử nghiệm sẽ tuyển 15 bệnh nhân có triệu chứng, mỗi người nhận một liều siRNA qua phương pháp chọc dò thắt lưng (lumbar puncture). Các bệnh nhân đăng ký sau sẽ nhận liều cao hơn những người vào trước. Thử nghiệm cũng có nhánh quan sát gồm 15 người tham gia không nhận điều trị.

Nhóm nghiên cứu hy vọng trong tương lai có thể mở rộng sang bệnh nhân tiền triệu chứng — những người mang đột biến gen nhưng chưa phát bệnh. Đây có thể là cơ hội để can thiệp sớm và ngăn chặn bệnh phát triển.

Thử nghiệm được hỗ trợ bởi NeuroNEXT — chương trình của Viện Quốc gia về Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ (NINDS) thuộc NIH, cung cấp cả nguồn tài trợ lẫn hạ tầng vận hành, bao gồm các địa điểm thử nghiệm, trung tâm điều phối lâm sàng tại Khoa Thần kinh Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và trung tâm dữ liệu tại Đại học Iowa.

Hai cuộc thử nghiệm song song

Đây là cuộc thử nghiệm lâm sàng thứ hai mà nhóm của Vallabh tại Broad góp phần thực hiện. Cuộc thử nghiệm đầu tiên do Ionis Pharmaceuticals khởi xướng năm 2023 với ứng viên thuốc ION717 và vẫn đang tiếp tục. Trong phòng thí nghiệm, Minikel và Vallabh cũng đang theo đuổi các hướng tiếp cận trị liệu khác bao gồm chỉnh sửa biểu sinh (epigenetic) và chỉnh sửa gen (gene editing).

"Phát triển thuốc theo cách thông thường, vì đủ mọi lý do, không được thiết kế tốt để trở thành một hệ thống học hỏi. Nhưng chúng ta không thể xem mỗi lần thử nghiệm như một đơn vị khép kín — mọi thứ đều phải phục vụ sứ mệnh", Vallabh nhấn mạnh.

Ý nghĩa với ngành công nghệ sinh học và AI y tế

Cuộc thử nghiệm này không chỉ là tin vui cho cộng đồng bệnh nhân prion — nó còn minh chứng cho sự trưởng thành của nền tảng trị liệu RNA. Công nghệ siRNA đã được chứng minh hiệu quả trong nhiều lĩnh vực từ bệnh gan đến bệnh tim mạch, và bước tiến sang các bệnh thoái hóa thần kinh là lĩnh vực khó nhằn nhất bởi rào cản hàng rào máu-não.

Sự phát triển công nghệ này song hành với làn sóng ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong thiết kế thuốc. Các thuật toán AI ngày càng đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán cấu trúc protein, tối ưu hóa phân tử RNA và sàng lọc hàng triệu ứng viên tiềm năng trước khi đưa vào phòng thí nghiệm.

Đối với cộng đồng nghiên cứu tại Việt Nam, câu chuyện của Vallabh và Minikel — với cam kết chia sẻ dữ liệu mở — cũng là bài học về cách các nhóm nghiên cứu nhỏ có thể tạo được tác động lớn nhờ minh bạch và hợp tác quốc tế.

Để tìm hiểu thêm về thử nghiệm PRiSM, độc giả có thể truy cập ClinicalTrials.gov và CureFFI.org, nơi Minikel chia sẻ thông tin cho cộng đồng bệnh nhân prion và giới khoa học.